高原生活的人们为何能适应低压缺氧的环境？

钱塘在线

很多时候，我们在平原生活的人很是苦恼，明明体能很好，但是去爬山的时候一高反，任你体能再好也不济事，只能望洋兴叹，无奈而返，但是世界上却有这么一些人，他们偏偏在高原上生活得平安无事。那么他们是如何适应低压缺氧严寒的环境，通过什么机制适应高原环境呢？
不适应的民族都是相似的，适应的民族却各有各的适应。藏族，安第斯人，埃塞俄比亚人，这是世界上三大主要的高原民族，他们适应高原环境的能力都是独立进化而来的，机制都各不相同。
共同的不适应：
高原疾病与高原习服（居住在高原缺氧环境中一段时间后，对缺氧能产生一定的适应，缺氧初期的症状可明显减轻，这种情况叫做高原习服。）：
高原最大的问题就是缺氧。在海拔3000米处，就有可能发生不适，最主要的症状是头痛，有时会伴随着食欲不振、呕吐、疲惫等。如果继续登高的话，可能会导致致死性的肺水肿和脑水肿。
目前关于高原疾病的原理还不是很清楚，主要的假设就是当人进入高原后，由于供氧不足，导致代偿性的血管发生。新生的血管比较弱，血管上皮细胞的连接也比较松散，血液中的免疫细胞、免疫因子等就可以比较容易的滲入血脑屏障，最终导致脑组织的炎症与水肿。
此外，缺氧也会损伤线粒体的功能，导致线粒体释放出大量的活性氧(氧自由基、过氧化物自由基等)，这些活性氧会对细胞造成很大的危害，导致组织损伤。
由于脑是最耗氧耗能的器官，所以高原对脑组织影响最大。毕竟，虽然大脑只占体重的2%，却占用15%的心输出量，消费20%身体总氧和25%全身葡萄糖。
但另一方面，如果平原人群长期生活在高原的话，身体会通过一些代偿性的手段来适应高原环境（高原习服）。身体最重要的代偿性改变就是增加血液中血红细胞的浓度，让身体运输氧的能力提高。
此外，增加血管发生和肌肉组织的肌红蛋白含量也有助于对高原的习服。
然而，高原习服是有代价的，血红细胞浓度的增高会增加血栓脑梗等心脑血管疾病发生的概率，而且破损的血红细胞会释放出大量的游离血红蛋白和血卟啉，这些都是比较强的炎症因子，会在人体各处捣乱。
无论缺氧反应、高原疾病还是高原习服，它们中心的调节蛋白都是HIF蛋白家族（Hypoxia-inducible factors ; 缺氧诱导因子）。
HIF蛋白家族包括三个成员，HIF1，HIF2，HIF3。每个成员都有两个亚基， 只有这两个亚基结合才有效果。HIF蛋白都是核转录因子，下游大多是一些重要的缺氧相关的基因，包括血管发生因子（VEGFA等,促进新血管的形成）、红细胞生成因子（EPO, 促进红细胞生成）、一氧化氮合酶（合成一氧化氮，促进血管功能）、以及一系列与无氧呼吸和葡萄糖转运相关的酶等。在HIF家族中，最关键，功能最强的是HIF1蛋白。
藏族的适应：
藏族人主要生活在青藏高原，其中53%的藏族人生活在海拔3500m以上，而且经过了数万年对高海拔的适应。
通过比较藏族和汉族，研究人员发现在高海拔环境，藏族人的红细胞浓度与血红蛋白浓度明显比习服高原环境的汉族人低，基本上与在平原上的汉族人相当。换而言之，藏族并不靠提高红细胞浓度与血红代表浓度来适应高原环境。同时，研究发现藏族人血液流通速度比较快，同时藏族人呼出的一氧化氮浓度非常高，一氧化氮的主要功能就是就是血管舒张与血液流通。这说明了藏族人适应高原的主要机制是改变一氧化氮的调节。
基因学研究发现，与最近亲缘关系的汉族人相比，藏族人主要在三个基因上发生突变：EPAS1, EGLN1 和 PPARA 。
其中EPAS1就是编码HIF2第一个亚基的基因; EGLN1则负责感受细胞內氧浓度，如果细胞內氧气浓度发生变化，EGLN1就会调控HIF蛋白降解速度进而调控细胞内HIF蛋白含量; PPARA主要参与脂代谢及储存呼吸作用酶相关。当然，最重要的还是EPAS1，直接调控缺氧反应嘛。
关于EPAS1突变的来源也是非常有意思。通过EPAS1单倍体型的比较，科学家认为藏族人EPAS1基因中的突变来自丹尼索瓦人。话说在现代智人走出非洲之前，欧亚大陆生活着快乐的的尼安德特人和丹尼索瓦人，其中尼安德特人生活在欧洲与西亚，而丹尼索瓦人则生活在东亚、南亚与中亚。
我国发现的马坝人、许家窑人等都属于丹尼索瓦人。走出非洲的现代智人首先遇到了尼安德特人，经过一段时期的共存，尼安德特人灭绝了，但现代智人融合了一些尼安德特人的基因。一部分现代智人在欧洲和西亚定居了下来，形成了欧洲人的祖先; 另一部分现代智人继续向东走，遇到了丹尼索瓦人，经过一段时间的共存，丹尼索瓦人也灭绝了，但一些基因同样融入了现代智人的基因库中，其中就包括了EPAS1基因。
对于生活在平原上的现代智人（他们最终演变成现代的汉族）来说，丹尼索瓦人的EPAS1基因型并无多大用处，所以丹尼索瓦的EPAS1基因型一直以极低的频率出现在汉族之中。对于进入了高原的现代智人来说（他们最终演变成现代的藏族人），丹尼索瓦的EPAS1基因型有利于高原适应，就会逐渐淘汰其他的EPAS1基因型，最终占据优势。